介入治疗是不可切除肝癌公认的治疗方法之一。当今国内外的治疗指南均推荐中期肝癌首选经导管肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）治疗。另外，肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）安全性和有效性已得到广泛认可，成为中晚期肝癌治疗的新选项。 近年，随着研究的不断深入，肝癌治疗技术也日新月异，介入治疗与系统治疗联合已成为中晚期肝癌患者的优选考虑方案。我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》中也明确提到，介入治疗要重视局部治疗联合局部治疗、局部治疗联合系统抗肿瘤治疗。 问 什么要联合介入治疗与系统治疗？ 目前单一的治疗手段往往治疗有效率有限，联合治疗方案可以起到1+1>2的效果。首先，介入治疗可以达到快速的局部控制，而靶向、靶免联合等系统治疗可以达到更好的全身疾病控制。其次，介入治疗可以诱导局部免疫，刺激肿瘤坏死，激发抗原释放，从而与抗肿瘤免疫治疗形成协同效应。另外，介入治疗全身不良反应相对可控，细胞毒性机制与靶免治疗不同，可以实现有效更安全的联合治疗。现有研究证据提示介入联合系统治疗是一种很有潜力的联合策略：例如2021年报道的TACTICS-LEN研究（TACE联合仑伐替尼治疗）和2021年报道的LTHAIC研究（仑伐替尼+特瑞普利单抗+HAIC治疗）均显示联合治疗方案可以进一步提高疗效，改善患者预后。因此，介入联合系统治疗是近年来肝癌研究领域的热点。 答 当前介入联合治疗方案有哪些最新进展？ 肝动脉灌注化疗（HAIC） 1. 肝动脉灌注化疗（HAIC）联合双达免疫治疗方案 在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一项HAIC联合信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的Ⅱ期临床研究。该研究显示：在所有接受试验的患者中，近三分之二的患者实现肿瘤缩小，可以进行手术。所有接受手术的患者均实现了根治性手术切除，其中有3例完成了射频消融治疗。在完成病理检查的患者中，完全缓解率可达到52.6%。同时，患者所出现的不良事件相对较轻，提示该方案的安全性可控[1]。 2. HAIC联合双艾免疫治疗方案 另一项HAIC联合靶免治疗研究也在2022 ASCO年会上公布了研究数据。这项HAIC联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的三联方案结果发现，在可评估的患者中，无进展生存期达到了9.63个月，6个月生存率达到93.1%，一年生存率达到了85.5%。29例患者中有27例实现了肿瘤病灶缩小，其中24例患者评估为部分缓解，3位患者实现完全缓解[2]。 小结：目前，围绕HAIC开展的联合治疗研究很多都会关注手术转化率。这一定程度上反映出技术已趋成熟的HAIC因其优异的局控率及较低的不良反应率，将使其在转化治疗中成为生力军。以HAIC为中心的联合治疗体系正逐步形成，在已公布的相关研究中均初显成效，但仍然有待更多大型、随机对照的高证据等级研究来支持并确立HAIC在综合治疗中的地位。 经导管肝动脉化疗栓塞（TACE） 1. 经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）联合仑伐替尼联合PD-1抑制剂 在2022年ESMO大会上，报告了一项TACE联合仑伐替尼联合PD-1抑制剂的多中心、前瞻性、队列研究。该研究旨在评估三联方案对比单一TACE治疗在初治不可切除肝细胞癌患者中转化治疗的安全性和有效性。结果显示：联合方案组的客观缓解率为78.9%，远高于TACE组（16.9%，p<0.001 ）。并且，联合组对比TACE组有更高的转化切除率（50.7% vs 15.5%，p<0.001）。在患者的生存期方面，联合组和单一TACE组的无进展生存期分别是531±81.2天和224±33.3天（p<0.001），1年总生存率分别为93.3%和64.3%（p=0.002）。研究认为该联合方案作为转化治疗有效、安全，能够提高手术切除率，延长患者生存[3]。 2. TACE联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼 2022年ESMO ASIA会议上，一项TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的前瞻、随机、多中心研究分享了研究结果。其结果显示TACE+阿帕替尼（Ap）组患者的无进展生存期为6.83个月，优于单纯TACE组（3.81个月，p=0.0021）。TACE+Ap组患者的总体生存期数据尚未达到，而单纯TACE组为18.2个月。同时该联合策略的耐受性良好，或可成为此类患者的潜在治疗选择[4]。 3.TACE联合仑伐替尼 新近发表于Journal of Clinical Oncology的III期LAUNCH研究，比较了TACE联合仑伐替尼，对比仑伐替尼单药用于晚期肝癌一线治疗的情况。结果显示：联合治疗组具有更长的总体生存期（17.8 vs 11.5个月，p<0.001）、无进展生存期（0.6 vs 6.4个月，p<0.001）和更高的客观缓解率（54.1% vs 25.0%，p<0.001，mRECIST），提示TACE联合仑伐替尼可改善临床预后，是晚期肝癌患者潜在的一线治疗手段[5]。 小结：即便在众多系统药物治疗问世后，TACE仍是中晚期肝癌的经典治疗手段。目前对于各种联合治疗方案的探索，将碰撞出更多的可能性，为中晚期肝癌的治疗带来疗效上的不断突破。 总结 肿瘤治疗已迈入了免疫治疗时代。在肝癌领域，靶免联合方案能取得协同抗肿瘤效果已经获得了认可。局部联合免疫治疗、局部联合靶免治疗等各种联合方案也在积极探索中。在新方案不断出现的情况下，我们仍立足于患者的需求去考虑，去选择合理的治疗方案，并注意从临床实际出发，充分发挥肝癌多学科综合治疗的优势。 参考文献： [1] Liu D, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) combined with Sintilimab and Bevacizumab biosimilar (IBI305) for initial unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A prospective, single-arm phase II trial[J]. J Clin Oncol 2022, 40(suppl 16): abstr 4073. [2] Gu Y, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) combined with apatinib and Camrelizumab for hepatocellular carcinoma (HCC) in BCLC stage c: A prospective, single-arm, phase II trial (TRIPLET study)[J]. J Clin Oncol 2022, 40(suppl 16): abstr 4106. [3] Zhang XB, et al. The safety and efficacy of lenvatinib combined with TACE and PD-1 inhibitors (Len-TAP) versus TACE alone in the conversion resection for initially unresectable hepatocellular carcinoma: Interim results from a multicenter prospective cohort study[J]. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S323-S330. [4] Bin Liang, et al. TACE combined with apatinib in patients with intermediate and advanced hepatocellular carcionma: A prospective, multi-center, randomized clinical trial. ESMO ASIA [5] Peng Z, et al. lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase III, Randomized Clinical Trial(LAUNCH).J Clin Oncol.2023;41(1):117-127.
